【专家访谈】甲状腺癌基因检测与精准诊疗

　　2023年9月8号岳阳广济医院核医学科（甲癌诊疗中心）针对美国甲状腺协会成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌的管理指南（2015 ATA版）、甲状腺结节诊和管理临床实践指南（2016 AACE/ACE/AME版）、欧洲甲状腺协会关于甲状腺结节分子细针穿刺细胞学诊断的指南（2017 ETA版）和NCCN肿瘤学临床实践指南-甲状腺癌（（2021 NCCN版））进行了学习和讨论例会，重点聚焦甲状腺癌基因检测与甲状腺癌精准诊疗。
　　岳阳广济医院核医学科（甲癌诊疗中心）特邀首席专家陈再君主任对各个指南甲状腺癌基因检测与甲状腺癌精准诊疗进行了比较解读，并结合临床工作经验分享了自己的思考与启示。
　　01目前临床上常用的甲状腺癌基因种类
　　目前针对甲状腺癌的基因检测主要包括BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突变等。
　　02甲状腺癌基因的病理生理特征
　　1、BRAFV600E突变
　　BRAFV600E突变与侵袭性特征及复发的关联。研究发现，BRAFV600E基因突变可引发甲状腺癌。BRAFV600E点突变是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最常见的突变。大量研究报道显示，BRAFV600E突变与甲状腺乳头状癌（PTC）侵袭性特征有关联。这些侵袭性病理特征包括淋巴结转移，甲状腺外侵犯，复发风险，PTC亚型，肿瘤大小等。BRAFV600E突变可能是PTC发生淋巴结转移的危险因素，对于术前是否进行预防性淋巴结清扫有参考价值。甲状腺外侵犯是甲状腺癌的侵袭性指标之一，BRAFV600E突变与甲状腺外侵犯呈现正相关性。在临床中，即使病变组织细胞学检查显示为非恶性，但如果存在BRAF突变，建议也行甲状腺全切除术，该方法有助于降低治疗费用和额外的发病率。BRAF基因突变可导致甲状腺肿瘤的侵袭和复发、放射碘治疗活性降低，进而影响甲状腺癌的治疗效果。
　　2、ＲAS突变
　　ＲAS基因家族包含3种功能性基因，即H-ＲAS、N-ＲAS、K-ＲAS。ＲAS突变的频率仅次于BＲAF突变，ＲAS在滤泡乳头状细胞癌中的突变率为10%，滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）中40%～50%。ＲAS突变与肿瘤的侵袭性和远处转移有关，其突变有可能导致甲状腺肿瘤进展为低分化型转移癌，并具有遗传的恶性倾向。ＲAS突变可能与某些肿瘤的预后分级相关，因其特异性和灵敏度均较佳，是一个有发展前景的诊断标志物。
　　3、ＲET/PTC基因重排
　　ＲET/PTC基因重排主要在甲状腺乳头状癌表达，阳性率为3%～67%，多发生于肿瘤早期，此时肿瘤体积小、增殖活性低。此外，在家族性或散发性甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)中也经常出现ＲET/PTC基因重排。另有报道，在儿童和因辐射导致的PTC中ＲET/PTC重排也较多见。RET/PTC重排是PTC诊断特异性非常高的标志物。
　　4、TERT（端粒酶启动子）
　　端粒酶启动子基因基因突变可引起持续的端粒延长，其突变率是临床侵袭性甲状腺肿瘤的参考指标，并与甲状腺乳头状瘤患者的特异性死亡率相关。最近研究显示，TERT突变与远处转移性DTC中的非放射性碘亲和力密切相关，与BRAF突变相比，TERT突变对放射性碘摄取表现出更大的负面影响。TERT突变可作为放射性碘难治性病例的早期预测指标。
　　5、TP53
　　基因突变多在在各种侵袭型较强的FVPTC中常见，如PTC柱状细胞-高细胞亚型等，在PDTC和ATC中突变更加频繁，而在正常甲状腺组织以及甲状腺滤泡腺瘤、慢性甲状腺炎等良性病变中未检出突变型P53。因此，目前认为TP53基因与甲状腺癌去分化有关，提示预后不良。
　　03甲状腺基因检测的临床意义
　　1、协助诊断
　　BRAF突变可以协助诊断甲状腺乳头状癌，RAS基因突变在甲状腺滤泡癌中最常见，RET突变与甲状腺髓样癌关系密切。
　　2、协助手术方案制定
　　2.1治疗前检测到BRAFV600E突变，提示肿瘤侵袭性比较强，特别是合并多个病灶，在手术方案的选择上，倾向于更大范围的手术方案。（2015版ATA指南，如果术前已明确存在BRAF突变，手术应联合淋巴结清扫或甲状腺全切除术）
　　2.2治疗前检测到BRAFV600E突变合并TERT阳性，提示肿瘤侵袭性比较强，复发率高，，在手术方案的选择上，倾向于全切或次全切。（2015版ATA指南，BRAF突变联合其他基因（如TERT、PIK3CA、TP53等）突变，预示甲状腺癌具有更高的恶性风险）
　　3、协助碘-131治疗前评估
　　国内外指南已将BRAFV600E基因突变纳入患者复发危险度分层的范围内，：当1-4cm的局限于甲状腺内的甲状腺乳头状癌（PTC），同时伴BRAFV600E突变时，不论有无淋巴结转移，此类患者被纳入中危组；PTC伴BRAFV600E基因与TERT基因同时突变时，不论有无淋巴结转移，被纳入高危组。核医学科医师将参考复发危险度分层信息，同时结合实时评估结果综合判定是否需进行碘-131治疗，及对碘-131治疗的目标及获益进行决策。（2015版ATA指南，基因检测可评估DTC对放射性碘的敏感性，指导治疗的选择、剂量调整、预测疗效或联合应用MAPK通路抑制剂）
　　4、协助判断预后
　　BRAF基因突变：若甲状腺癌术后检测到BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突变等，提示具有更高的复发转移率。这类患者需要适当缩短随访的间隔期。因此，甲状腺基因检测对甲状腺癌的诊断、治疗和判断预后都有重要的意义。
　　5、协助指导靶向治疗
　　靶向治疗是难治性或晚期甲状腺癌的重要治疗方式，能减轻患者的症状并延长生存期。推荐进行基因检测筛选靶点，指导靶向药物的选择。
　　凡德他尼（Vandetani）作用靶点：RET、VEGFR、EGFR等；
　　卡博替尼（Cabozanti）作用靶点：RET、MET、VEGFR-1,2,3,KIT等；
　　索拉菲尼（Sorafenib）作用靶点：RET/PTC,VEGFR-1，2，3、BRAF等；
　　仑伐替尼（Lenvatinib）作用靶点：VEGFR-1，2，3、KIT、RET等；
　　安罗替尼（国产）作用靶点：VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等。